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Casos Clinicos

Varón de 56 años con fiebre de un mes de evolución, hepatitis granulomatosa y adenopatías retroperitoneales

Varón de 56 años que consultó en otro hospital por fiebre vespertina hasta 41ºC de un mes de evolución, con escalofríos, sudoración, astenia, anorexia y pérdida de 6 Kg. De sus antecedentes personales sólo destacaba ser fumador y otitis crónica bilateral. La exploración inicial no reveló datos relevantes salvo sudoración profusa. El hemograma y datos bioquímicos aparecen en la tabla I. Fueron normales o negativos la orina elemental, EEF, alfafetoproteina, CEA, factor reumatoide, complemento, anticuerpos antinucleares, antimitocondriales y antimúsculo liso, serologías a VIH, Mycoplasma, Salmonella, Brucella, Leishmania, Legionella, R. conorii, C. burnetti, EBV, CMV, HCV y HBV, copro, uro y hemocultivos, Mantoux, radiografía de tórax, ecocardiograma, tránsito intestinal, colonoscopia y biopsia de médula ósea. La IgG a toxoplasma fue positiva. Una gastroscopia mostró esofagitis candidiásica y la TC abdominal reveló adenopatías retroperitoneales de 1.5 cm. Se realizó biopsia hepática que se informó como hepatitis granulomatosa con presencia de estructuras sugestivas de Pneumocystis carinii. A los 25 días del ingreso, con persistencia de la fiebre, se trató con rifampicina, isoniazida, estreptomicina, vibracina y esteroides sin mejoría. Presentó un episodio de diarrea con aislamiento de S. enteritidis que se trató con ciprofloxacino. A su llegada a nuestro centro, 40 días tras el ingreso, presentaba 39ºC sin datos nuevos en la anamnesis ni exploración. Se repitieron análisis (tabla I). Los cultivos y serologías fueron nuevamente negativos. Un nuevo TC mostró adenopatías de hasta 4 cm. en cadena ilíaca derecha y una gammagrafía con ⁶⁷Ga depósito patológico en la fosa ilíaca. Finalmente, se hizo palpable una adenopatía inguinal cuya PAAF se informó como discreto componente inflamatorio. Se realizó un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial:

El caso se orienta como una hepatitis granulomatosa que se presenta como fiebre de origen desconocido (FOD) y adenopatías. Además, llama la atención linfopenia absoluta (495/mm³). En el diagnóstico diferencial de la granulomatosis hepática (GH) se enumeran clásicamente una serie de causas infecciosas y no infecciosas (tabla II). La presentación como FOD ocurre hasta en un 36% de los casos y, en general, se asocia con mayor probabilidad de etiología infecciosa y baja frecuencia de sarcoidosis^1,2.

Entre las infecciones, la fiebre Q es una causa frecuente en nuestro medio. La infección por inhalación de Coxiella burnetti puede causar FOD y GH, pero no es causa de adenopatías. Por otra parte, es una de las pocas causas de GH con una histología típica –aunque no completamente específica- de granuloma en donut (fibrin ring) que se da en el 82% de los casos³ y es debida a la disposición de un anillo de fibrina en torno a una vacuola. La presencia de adenopatías, y la ausencia de formaciones en anillo y de elevación de los anticuerpos permiten descartar esta causa.

Brucella melitensis se considera una de las causas más frecuentes de GH en países mediterráneos. Aunque el medio de Castañeda es el más rentable, los métodos actuales de aislamiento rápido (Bactec) son satisfactorios para identificar Brucella cuando se mantienen suficiente tiempo. El cultivo de médula ósea es eficaz en un 92.5% de casos y más rápido⁴. En cuanto a las aglutinaciones, ningún título aislado es diagnóstico, pero un 86% de casos de infección activa tienen títulos superiores a 1:160. Además, el tratamiento es muy eficaz: se ha calculado un tiempo medio de defervescencia febril de 4.2 días con la combinación doxiciclina-rifampicina y de 3.2 días con doxiciclina-estreptomicina⁵. Creo que puede eliminarse la sospecha de brucelosis sobre la base de ausencia de exposición a productos contaminados, falta de respuesta al tratamiento empírico y negatividad de cultivos y serología.

La tuberculosis es la segunda causa en frecuencia de GH y la primera entre las infecciosas. La biopsia hepática es poco concluyente en el diagnóstico, ya que la caseación es un fenómeno inconstante e inespecífico y ni las tinciones para BAAR ni el cultivo de Lowenstein tienen suficiente sensibilidad. La PCR es positiva en el 88% de los casos⁶, pero no se realizó dicha técnica en nuestro paciente. El Mantoux tiene tanto falsos positivos como falsos negativos, por lo que también es poco útil. De mayor valor resulta la biopsia de médula ósea: un metanálisis que analiza 7 estudios previos de BMO en tuberculosis miliar concluye que se encuentran granulomas en el 67% de los casos y en el 25% son positivos la tinción o el cultivo para micobacterias⁷. Finalmente, la respuesta al tratamiento puede ser evidente en una semana, raramente se demora más de un mes, y los esteroides no disminuyen la eficacia del tratamiento tuberculostático correcto⁸. La ausencia de respuesta al tratamiento y de granulomas en la BMO, la normalidad de la radiografía de tórax y biopsia hepática me hacen excluir esta posibilidad.

El resto de las causas infecciosas reflejadas en la tabla II pueden excluirse fácilmente atendiendo a criterios epidemiológicos, clínicos o simplemente geográficos.

Entre las causas no infecciosas, la GH idiopática implica la existencia de granulomas hepáticos aislados cuya causa permanece desconocida después de un estudio exhaustivo. La afectación ganglionar hace que se excluya por definición esta entidad.

La sarcoidosis es la causa más frecuente de GH. Su diagnóstico precisa la demostración de granulomas extrahepáticos o la constatación de datos clínicos típicos (patrón intersticial o adenopatías en la radiografía de tórax, hipercalcemia, disminución de la transferencia de CO, uveitis). En más del 90% de los casos existen alteraciones en la radiografía de tórax en la presentación. La afectación de ganglios retroperitoneales es rara, y cuando ocurre suelen ser evidentes otras manifestaciones de sarcoidosis (típicamente adenopatías hiliares)⁹. Las características radiológicas de las adenopatías pueden ser de gran ayuda: la existencia de adenopatías retrocrurales y pélvicas es el dato aislado más útil para distinguir sarcoidosis de linfoma y son características de este¹⁰. También apuntan en esta dirección el tamaño medio y la tendencia a coalescer. Por tanto, la normalidad de la radiografía de tórax, la ausencia de captación torácica de galio y la localización y tamaño ganglionar, apoyadas por la edad, la presentación como FOD y la falta de respuesta a esteroides me llevan a descartar la sarcoidosis.

Finalmente, los linfomas, sobre todo, la enfermedad de Hodgkin (EH), son las únicas neoplasias cuya asociación con GH está bien documentada. Es clásico que el tumor se evidencie semanas a meses después que la GH. En la EH la localización inicial es afectando a ganglios superficiales en el 70%, mientras que la afectación abdominal es más típica de los linfomas no-Hodgkin (LNH).

Quiero llamar la atención sobre la existencia de datos de importante alteración de la inmunidad celular en el paciente. La EH se asocia con un bien descrito pero mal entendido defecto de la inmunidad celular, caracterizado por anergia cutánea, inversión del cociente CD4/CD8, con presencia de enfermedad avanzada y sintomática, pero con un impacto clínico limitado, que se concreta en mayor frecuencia y gravedad de herpes zóster o infecciones por papovavirus, pero generalmente no en otras complicaciones infecciosas mayores. Nuestro paciente, sin embargo, presentaba: (1) Candidiasis esofágica, que se asocia en general con inmunodepresión grave (SIDA, quimioterapia de neoplasias hematológicas), (2) infección por Salmonella, (3) linfopenia y (4) posible presencia de P. carinii. Aceptaré el riesgo de desestimar este último hallazgo y presumo que debe tratarse de un artefacto, dado que: (1) no hay ningún caso descrito en la literatura de GH por P. carinii, (2) la pneumocistosis extrapulmonar es una enfermedad propia de una inmunodepresión profunda que hubiera producido manifestaciones sistémicas evidentes y (3) tampoco puedo aceptar la posibilidad de que se trate de una levadura teñida con la metenamina por que la candidiasis hepatoesplénica es, así mismo, un cuadro catastrófico, generalmente, en la recuperación de una neutropenia, cuyas manifestaciones clínicas no están presentes en este paciente. El VIH fue repetidamente negativo, lo que me lleva a considerar como causa de los importantes defectos inmunitarios el cuadro de linfocitopenia CD4 idiopática, caracterizado por presencia de infecciones oportunistas definitorias de SIDA, con CD4 menor de 300/mm3 o del 20% y VIH negativo¹¹. En el contexto de este síndrome se han descrito, al menos, 6 casos de LNH de célula B¹².

En conclusión, creo que la prueba diagnóstica es una biopsia de la adenopatía inguinal y que esta llevará al diagnóstico de linfoma, dada la exclusión de las demás entidades y la clínica compatible. Por la clara asociación con GH debe tratarse de un Hodgkin, pero la distribución de las adenopatías y las alteraciones de la inmunidad celular hacen que no pueda descartar un LNH en el seno de una linfocitopenia CD4 idiopática.

Diagnóstico clínico:

Enfermedad de Hodgkin.

¿Linfoma no-Hodgkin en el contexto de linfocitopenia CD4 idiopática?

Evolución y comentario:

La biopsia de adenopatía inguinal demostró enfermedad de Hodgkin, variedad esclerosis nodular. Se trató con quimioterapia y radioterapia regional, con desaparición dramática de la fiebre y normalización de la bioquímica hepática. No presentó infecciones oportunistas. Cinco años después, permanece asintomático y en remisión. Durante su ingreso no se realizó estudio inmunológico. Actualmente, sólo se objetiva leve descenso de linfocitos CD4, interpretado como epifenómeno de la enfermedad de Hodgkin.

Diagnóstico definitivo:

Referencias:

1. Zoutman DE et al. Granulomatous hepatitis and fever of unknown origin. An 11-year experience of 23 cases with three years follow-up. J Clin Gastroenterol 1991; 13: 69
2. Vilades C et al. Hepatitis granulomatosa y Fiebre de origen desconocido. An Med Interna (Madrid) 1994; 11: 334
3. Pellegrin M et al. Granulomatous hepatitis in Q-fever. Hum Pathol 1980; 11: 51
4. Gotuzzo E et al. An evaluation of diagnostic methods for brucellosis. The value of bone marrow culture.J infect Dis 1986; 153: 122
5. Ariza J et al. Treatment of human brucellosis with doxycicline plus rifampicine or doxycicline plus streptomycine. A randomized double-blind study. Ann Intern Med 1992; 117: 25
6. Alcantara-Payawal DE et al. Direct detection of Mycobacterium tuberculosis using polymerase chain reaction assay among patients with hepatic granuloma. J Hepatol 1997; 27: 620
7. Maartens G et al. Miliary tuberculosis: rapid diagnosis, hematologic abnormalities, and outcome in 109 treated adults. Am J Med 1990; 89: 291
8. Dooley DP et al. Adjunctive corticosteroid therapy for tuberculosis: a critical reappraisal of the literature. Clin Infect Dis 1997; 25: 872
9. Bach D et al. Retroperitoneal Sarcoidosis. AJR 1991; 156: 520
10. Britt AR et al. Sarcoidosis: abdominal manifestations at CT. Radiology 1991; 178: 91
11. Ho DD, et al. Idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia--immunodeficiency without evidence of HIV infection. N Engl J Med 1993; 328 :380
12. Cook MA et al. Non-Hodgkin’s lymphoma: an unusual complication of idiopathic cd4 lymphopenia. Hosp Med 1998; 58: 582